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Contents
Preface . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . v
Acknowledgments . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xiii
SECTION I
1. Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
Knowledge-Based Diagnosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
Systematic Examination of the Lymph Node . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
Cell Type Identification . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
Cell Size and Cellularity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
Immunohistology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
Cytological Preparations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
The Pattern Approach to Diagnosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
Selected Reading . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
2. Handling of the Lymph Node Biopsy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
The Biopsy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
Lymph Node Triage . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
3. Immunohistology and Other Diagnostic Techniques . . . . . . . . . . . . . . . . 23
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
Immunohistology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
B Cell Markers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
T Cell Markers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
Natural Killer and T/NK Cell Markers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
Precursor B- and T Cell Markers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
Monocyte/ Macrophage Markers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
Langerhans Cell, Follicular Dendritic Cell, and Interdigitating Dendritic
Reticulum Cell Markers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
Markers of Reed–Sternberg Cells in Hodgkin Lymphoma . . . . . . . . . . . . . 42
Miscellaneous Markers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
Myeloid Cell Markers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
Mast Cell Markers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
Diagnostic Approach with Immunohistochemical Stains . . . . . . . . . . . . . . 47
Staining for Follicular Dendritic Cells . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
Immunohistological Identification of Diffuse Lymphoid Infiltrates . . . . . . . . 49
Histochemical Stains . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51
Flow Cytometry . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
Molecular Diagnostics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
Detection of Clonality . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
Immunoglobulin Heavy- and Light-Chain Genes . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
T Cell Receptor Chain Genes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58
vii
viii Contents
Genotype Subgroups . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59
Conventional Cytogenetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
Fluorescence In Situ Hybridization (FISH) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
Southern Blot Analysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
Polymerase Chain Reaction (PCR) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
Gene Expression Profiling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61
4. Anatomical and Functional Compartments . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
B Cell Differentiation and Corresponding B Cell Lymphomas . . . . . . . . . . . 64
The Cortex . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64
The Lymphoid Follicle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64
T Cell Differentiation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
The Paracortex . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73
High-Endothelial Venules . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79
Medullary Area . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79
Connective Tissue Framework . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80
SECTION II
5. Nodular Lymphoid Infiltrates . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83
Follicular Pattern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84
Neoplastic Follicles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85
Follicular Lymphoma (FL) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85
Follicular Hyperplasia Versus Follicular Lymphoma . . . . . . . . . . . . . . . . 91
Other Follicular Patterns . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97
Mantle Pattern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100
Mantle Cell Lymphoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100
Marginal Zone Pattern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105
Nodal Marginal Zone Lymphoma (Monocytoid B Cell Lymphoma) . . . . . . . . 107
Nodular Pattern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111
Heterogenous Nodules . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111
Pseudofollicular Pattern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111
Hodgkin Lymphoma (HL) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112
Classical Hodgkin Lymphoma (CHL) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116
Post-transplant Lymphoproliferative Disorders . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127
Colonization of Follicles by Neoplastic Cells . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131
Homogenous Nodules . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132
Reactive Hyperplasia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134
Follicular and Paracortical Hyperplasia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136
Non-specific Follicular Hyperplasia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137
Progressive Transformation of Germinal Centers (PTGC) . . . . . . . . . . . . . 137
Rheumatoid Lymphadenopathy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138
Toxoplasma Lymphadenopathy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139
Human Immunodeficiency Virus/Acquired Immunodeficiency Disease
Syndrome (HIV/AIDS) Lymphadenitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 142
Kimura Disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144
Castleman Disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145
Syphilis Lymphadenopathy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151
Kikuchi Disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153
Contents ix
Systemic Lupus Erythematosus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157
Infectious Mononucleosis Lymphadenopathy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158
Other Viral Lymphadenopathies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161
Paracortical Nodules/Expansion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165
Dermatopathic Lymphadenopathy (DL) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165
Drug-Induced Lymphadenopathy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166
The Diagnostic Approach to Nodular Infiltrates in Lymph Nodes . . . . . . . . . 167
Are They Follicles or Nodules? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168
Are the Follicles Reactive or Neoplastic? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168
Are Follicles Infrequent and “Constricted”? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168
Are the Follicles Exceptionally Large? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169
Do the Enlarged Germinal Centers Contain Atypical Cells? . . . . . . . . . . . . 169
Are the Nodules Homogenous or Heterogenous in Composition? . . . . . . . . . 169
Homogenous Nodules . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169
Heterogenous Nodules . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169
If There Is Marked Follicular Hyperplasia, Can a Specific Diagnosis Be Made? . . . 170
Do the Vague Nodules Represent Paracortical Nodules? . . . . . . . . . . . . . . 171
6. Diffuse Lymphoid Infiltrations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175
B Cell Neoplasms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176
Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma (CLL/SLL) . . 176
Lymphoplasmacytic Lymphoma (LPL) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 186
Diffuse Large B Cell Lymphoma (DLBCL) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194
Clinical Subtypes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 207
Burkitt Lymphoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 212
B Cell Lymphoma, Unclassifiable, with Features Intermediate Between
DLBCL and BL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 217
Nodal Involvement by Primary Extranodal Lymphomas and Leukemias . . . . . . 218
T Cell and NK Cell Neoplasms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 218
T-Lymphoblastic Leukemia/Lymphoma (Precursor T Cell Lymphoblastic
Leukemia/Lymphoma) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 219
Peripheral T Cell Lymphoma, Not Otherwise Specified (PTCL-NOS) . . . . . . . 223
Angioimmunoblastic T Cell Lymphoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 229
Anaplastic Large Cell Lymphoma (ALCL), ALK-Positive . . . . . . . . . . . . . 238
Immunohistology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 244
Anaplastic Large Cell Lymphoma, ALK-Negative . . . . . . . . . . . . . . . . . 249
Adult T Cell Leukemia/Lymphoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 250
Nodal Involvement by the Cutaneous T Cell Lymphomas . . . . . . . . . . . . . 255
Histiocytic and Dendritic Neoplasms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 260
Histiocytic Sarcoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 262
Langerhans Cell Histiocytosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 268
Interdigitating Dendritic Cell (IDC) Sarcoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 272
Follicular Dendritic Cell (FDC) Sarcoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 275
Hodgkin Lymphoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 278
Diagnostic Approach to Diffuse Infiltrates in lymph Nodes . . . . . . . . . . . . 279
Is the Infiltrate Truly Diffuse? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 279
Does the Diffuse Infiltrate Involve the Node Partially or Completely? . . . . . . . 280
Is the Infiltrate Monomorphous or Polymorphous? Are the Cells Small or Large? . 281
x Contents
7. Defining Microscopic Features . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 287
Granulomas and Foam Cells . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 287
Infective Granulomatous Lymphadenitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 287
Mycotic Lymphadenitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 294
Protozoan and Parasitic Lymphadenitides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 300
Non-infective Granulomatous Lymphadenitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 301
Granulomas, Non-necrotizing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 304
Foreign Body and Lipid Granulomatous Lymphadenitis . . . . . . . . . . . . . . 307
Lipid Lymphadenopathy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 310
Sinus Pattern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 313
Sinus Histiocytosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 314
Rosai–Dorfman Disease (Sinus Histiocytosis with Massive Lymphadenopathy) . . 316
Necrosis, Apoptosis, and Infarction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 317
Clear Cells . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 319
Mast Cell Disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 320
Hairy Cell Leukemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 321
Spindled Cells . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 324
Inflammatory Myofibroblastic Tumor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 325
Palisaded Myofibroblastoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 325
Kaposi Sarcoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 327
Vascular Prominence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 330
Bacillary Angiomatosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 331
Vascular Transformation of Lymph Node Sinuses . . . . . . . . . . . . . . . . . 331
Hemorrhage . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 333
Starry Sky Pattern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 334
Mottled Pattern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 334
Fibrosis/Hyalinization . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 335
Signet Ring Cells . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 336
Bizarre or Multinucleated Cells . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337
Extramedullary Hematopoiesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337
Prominent Eosinophils . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337
Prominent Neutrophils . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 338
Prominent Plasma Cells . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 339
Infiltration of Pericapsular Fat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 339
Extraneous Cells – Pigmented Cells, Epithelial Cells, Foreign Material,
Dermatopathic Lymphadenitis, Hemosiderin . . . . . . . . . . . . . . . . . 340
Inclusions of Benign Extraneous Cells . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 340
8. Nodal Involvement by Leukemias and Extranodal Lymphomas . . . . . . . . . . 345
Nodal Involvement by Leukemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 345
Myeloid Leukemia/Myeloid Sarcoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 345
Primary Myelofibrosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 346
B and T Cell Prolymphocytic Leukemias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 348
NK Cell Lymphoproliferative Disorders . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 350
Nodal Involvement by Extranodal Lymphomas . . . . . . . . . . . . . . . . . . 351
Splenic B Cell Marginal Zone Lymphoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 352
Hairy Cell Leukemia (HCL) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 353
Heavy-Chain Disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 354
Contents xi
Plasma Cell Neoplasms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 355
Mucosa-Associated Lymphoid Tissue (MALT) Lymphoma . . . . . . . . . . . . 356
Primary Cutaneous Diffuse Large B Cell Lymphoma (DLBCL) – Leg Type . . . . 358
Lymphomatoid Granulomatosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 359
Extranodal NK/T Cell Lymphoma – Nasal Type . . . . . . . . . . . . . . . . . 359
Blastic Plasmacytoid Dendritic Cell Neoplasm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 361
EBV-Associated T Cell Lymphoproliferative Disorders . . . . . . . . . . . . . . . 363
EBV-Positive T Cell Lymphoproliferative Disorders of Childhood . . . . . . . . . 363
9. Needle Core Biopsies and Aspirates . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 367
Needle Core Biopsies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 367
Advantages of Needle Core Biopsies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 367
Disadvantages of Needle Core Biopsies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 368
Handling of Needle Core Biopsies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 368
Diagnostic Approach to Needle Core Biopsies of Lymph Nodes and
Potential Pitfalls . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 368
Fine-Needle Aspiration Samples . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 399
Polymorphous Infiltrates . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 400
Monomorphous Infiltrates . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 402
Subject Index . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 405
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